Physiopathologie, conséquences fonctionnelles et neuroprotection des atteintes au cerveau en développement

Unité 676

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Stratégies neuroprotectrices et mécanismes de réparation du cerveau immature

Equipe AVENIR R05230HS (U676) dirigée par Olivier BAUD

Stratégies neuroprotectrices et mécanismes de réparation du cerveau immature

Composition de l'équipe au 1er Novembre 2010

Nom

Fonction

% temps

Olivier BAUD

Chef de l'équipe, PUPH, HDR

50

Christiane CHARRIAUT-MARLANGE

DR2, HDR

100

Sylvain RENOLLEAU

PUPH, HDR

25

Valérie BIRAN

PH, HDR

25

Jérémie DALOUS

Post-Doctorant

100

Hoa PHAM

Doctorant

100

Gauthier LORON

Doctorant

33

Pierre Louis LEGER

Doctorant

100

Julien PANSIOT

Ingénieur de Recherche

100

Paul CHATEL

M2

100

Concept de la recherche :

L'accumulation de radicaux libres dérivés de l'oxygène ou du monoxyde d'azote (NO) ainsi qu'une inflammation systémique sont reconnus comme des facteurs de risque d'une atteinte de la substance blanche immature (SBI) de part la vulnérabilité particulière des types cellulaires peuplant le cerveau en développement comme les oligodendrocytes. Ces agressions sont étudiées au laboratoire dans des modèles murins bien caractérisés. L'efficacité de la réparation en cas d'altération de la SBI fait actuellement l'objet d'un intérêt croissant. Ce phénomène implique le recrutement de certaines catégories de cellules progénitrices oligodendrocytaires dont la différenciation permet d'éviter la dégénérescence axonale puis l'atrophie. Cependant, le contrôle de ce processus par le stress oxydatif, la régulation de certains gènes impliqués dans la maturation oligodendrocytaire, l'âge, le type lésionnel, la qualité de la reperfusion, le statut énergétique du tissu reste largement incompris. Nous avons déjà exploré l'implication des radicaux libres dans nos modèles lésionnels afin bâtir les bases de nouvelles stratégies neuroprotectrices. Actuellement, nous étudions les mécanismes de contrôle et de nouvelles stratégies centrées sur la réparation de la SBI lésée.

Nos travaux ont déjà démontré :

- Les propriétés neuroprotectrices de la mélatonine dans deux modèles de lésions oxydatives de la SB et préciser le mode d'action de cette molécule (maturation oligodendrocytaire),

- Les conséquences comportementales chez l'adulte d'une lésion périnatale oxydative de la SB mimant fidèlement les handicaps observés chez les grands prématurés,

- Le rôle du NO endogène et inhalé dans la maturation oligodendrocytaire et la myélinisation normale.

- La neuroprotection induite par le NO inhalé en cas d'atteinte excitotoxique et oxydative du cerveau en développement,

- L'impact du NO dans l'adaptation hémodynamique en cas d'AVC néonatal,

- Le rôle neuroprotecteur des fluoroquinolones lié à leur propriété anti-inflammatoire,

- enfin, nous avons caractérisé un modèle original de double atteinte (poumon-cerveau) pour explorer l'impact d'une pathologie respiratoire sévère sur la réparation de la SBI lésée.

Sur la période 2011-2012, nous finaliserons plusieurs études :

- Identification et mesure des médiateurs plasmatiques qui véhiculent le NO inhalé jusqu'à sa cible cérébrale (nitrites, SNOG),

- Exploration du mécanisme moléculaire (modulation pxydative, régulation génique,...) d'action du NO inhalé ou de ses dérivés sur la régulation de la myélinisation normale chez le rongeur,

- Recherche de nouvelles stratégies de neuroprotection (œstrogène E2, cellules mononuclées humaines issues du cordon ombilical),

- Régulation épigénétique des récepteurs au glutamate dans le cerveau en développement.

- Screening de nouvelles formules chimiques dérivées des fluoroquinolones dans un modèle inflammatoire de la SBI.

Modèles animaux utilisés :

- Hypoxie gestationnelle chez la rate,

- Ligature unilatérale anténatale de l'artère utérine chez la rate,

- Ischémie-reperfusion de l'artère cérébrale moyenne chez le raton à P7,

- Sepsis à E. Coli chez le rat à P5,

- Injection intra-cérébrale d'agonistes glutamatergiques chez le raton à P5.

Critères de jugement :

- Immunohistochimie, Western Blot et qPCR

- Hémodynamique cérébrale (laser Doppler à Lariboisière)

- Fonction mitochondriale (équipe du Dr Pierre Rustin INSERM U676)

- Comportement néonatal et adulte (plateforme Phenopups INSERM U676).

- Imagerie cérébrale (site Bichat et Neurospin pour l'IRM ; Saint Louis pour le microPET)

Translation clinique :

- centre périnatal et CIC/CIC-EC/URC de Robert Debré.

- RTRS Premup.

Collaborations actives hors UMR U676:

- Dr Philippe BONNIN : INSERM U689, Hôpital Lariboisière, APHP, Paris, France.

- Dr Jean-Léon THOMAS : INSERM UMR 711, Université Pierre et Marie Curie, Faculté de Médecine, Hôpital de la Salpêtrière, Paris.

- Dr Aazdine LAMOURI : Laboratoire ITODYS, pharmacochimie moléculaire, Université René-Descarte, Paris.

- Dr Stéphane BONACORSI : Equipe d'accueil EA 3105, Université Paris Diderot, Paris.

- Pr Anh-Tuan DINH-XUAN : Département de Physiologie, Université Paris Descartes, Hôpital Cochin, APHP, Paris.

- Dr Jacques Olivier COQ : UMR 6149 Neurobiologie Intégrative et Adaptative, Aix-Marseille Université-CNRS, Marseille.

- Dr Christian GESTREAU : UMR 6231 CRN2M, Physiologie Neurovégétative, Aix-Marseille Université-CNRS, Centre St Jérôme, Marseille.

- Pr Claudine JUNIEN : Biologie du Développement et Reproduction, UMR INRA-ENVA-CNRS 1198, Domaine de Vilvert, Jouy en Josas.
- Dr Mary BARBE : Department of Anatomy and Cell Biology, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA, USA.

Publications en rapport avec le programme de recherche depuis 2008:

1- Fontaine RH, Cases O, Lelièvre V, Mesplès B, Renauld JC, Loron G, Degos V, Dournaud P, Baud O, Gressens P. IL-9/IL-9 receptor signaling selectively protects cortical neurons against developmental apoptosis. Cell Death Differ. 2008 Oct;15(10):1542-52.

2- Azoulay R, Olivier P, Bau O, Verney C, Santus R, Robert P, Gressens P, Sebag G. USPIO (Ferumoxtran-10)-enhanced MRI to visualize reticuloendothelial system cells in neonatal rats: Feasibility and biodistribution study. J Magn Reson Imaging. 2008 Oct;28(4):1046-52.

3- Fontaine RH, Olivier P, Massonneau V, Leroux P, Degos V, Lebon S, El Ghouzzi V, Lelièvre V, Gressens P, Baud O. Vulnerability of white matter towards antenatal hypoxia is linked to a species-dependent regulation of glutamate receptor subunits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 28;105(43):16779-84.

4- Mercier JC, Olivier P, Loron G, Fontaine RH, Maury L, Baud O. Inhaled nitric oxide to prevent Bronchopulmonary dysplasia in preterm neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2009 Feb;14(1):28-34.

5- Destot-Wong KD, Liang K, Gupta SK, Favrais G, Schwendimann L, Pansiot J, Baud O, Spedding M, Lelièvre V, Mani S, Gressens P. The AMPA receptor positive allosteric modulator, S18986, is neuroprotective against neonatal excitotoxic and inflammatory brain damage through BDNF synthesis. Neuropharmacology. 2009 Sep;57(3):277-86.

6- Olivier P, Fontaine RH, Loron G, Van Steenwinckel J, Biran V, Massonneau V, Kaindl A, Dalous J, Charriaut-Marlangue C, Aigrot MS, Pansiot J, Verney C, Gressens P, Baud O. Melatonin promotes oligodendroglial maturation of injured white matter in neonatal rats. PLoS One. 2009 Sep 22;4(9):e7128.

7- Villapol S, Bonnin P, Fau S, Baud O, Renolleau S, Charriaut-Marlangue C. Unilateral blood flow decrease induces bilateral and symmetric responses in the immature brain. Am J Pathol. 2009 Nov;175(5):2111-20.

8- Olivier P, Loron, P, Fontaine RH, Pansiot J, Dalous J, Phan Ti H, Charriaut-Marlangue C, Thoams JL, Mercier JC, Gressens P, Baud O. Nitric oxide plays a key role in myelination in the developing brain. J Neuropathol Exp Neurol. 2010 Aug;69(8):828-37.

9- Pansiot J, Loron G, Olivier P, Fontaine RH, Charriaut-Marlangue C, Mercier JC, Gressens P, Baud O. Neuroprotective effect of Inhaled Nitric Oxide on excitotoxic-induced brain damage in neonatal rat. PLoS One. 2010 Jun 1;5(6):e10916.

10- Villapol S, Fau S, Renolleau S, Biran V, Charriaut-Marlangue C, Baud O. Melatonin promotes myelination by decreasing white matter inflammation after neonatal stroke. Pediatr Res. 2011 Jan;69(1):51-5.

11- Loron G, Olivier P, See H, Angulo L, Birna V, Brunelle N, Besson-Lescure B, Kitzis MD, Pansiot J, Bingen E, Gressens P, Bonacorsi S, Baud O. Ciprofloxacin is neuroprotective in neonatal rats subjected to E. coli sepsis. Ann Neurol 2011, in press.

12- Vottier G, Pham H, Pansiot J, Biran V, Gressens P, Charriaut-Marlangue C, Baud O. Deleterious effect of hyperoxia at birth on white matter damage in the newborn rat. Dev Neurosci, 2011, in press.

13- Delcour M, Olivier P, Chambon C, Pansiot J, Russier M, Liberge M, Xin D, Gestreau C, Alescio-Lautier B, Gressens P, Verney C, Barbe MF, Baud O*, Coq JO*. Antenatal Hypoxia-Ischemia Induces Long-term Neurobehavioral Deficits in Rats. Brain Pathol, 2011, in press.

Publié le jeudi 24 février 2011

 
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